Todo gran superhéroe necesita un compañero. Ahora, los científicos pueden haber encontrado un socio que pueda vencer a los medicamentos usando el medicamento naloxona.
La naloxona es un antídoto opioide que ha salvado decenas de miles de vidas al revertir rápidamente los efectos de las sobredosis de opioides en más del 90% de los casos en los que se utiliza. Pero su fuerza es temporal y dura sólo de 30 a 90 minutos. El aumento de opioides potentes y de acción prolongada como el fentanilo significa que alguien que regresa del borde del abismo aún puede sufrir una sobredosis después de que los efectos de la naloxona hayan desaparecido.
En un nuevo estudio, los científicos médicos y sus colegas de Stanford descubrieron un nuevo compuesto que puede funcionar junto con el fármaco naloxona, mejorando sus efectos para salvar vidas.
Cuando se probó en ratones, agregar el compuesto a una pequeña dosis de naloxona lo hizo tan potente como una dosis convencional, con el beneficio adicional de aliviar los síntomas de abstinencia.
El fármaco naloxona, administrado en forma de aerosol o inyección nasal, actúa secuestrando los receptores opioides, eliminando los opioides y ocupando su lugar. (La naloxona no tiene propiedades adictivas propias). Los investigadores descubrieron que el nuevo compuesto, ahora conocido como compuesto 368, se une a la vecindad del fármaco naloxona en los receptores opioides y ayuda a mantener el fármaco naloxona en su lugar.
Los resultados se publicarán en la revista Nature el 3 de julio.
«La unión de la naloxona a los receptores opioides los detiene en su mayoría, pero no por completo», dijo. Evan O’Brien«Nuestros datos muestran que el compuesto 368 es capaz de aumentar la unión de naloxona y bloquear el receptor de manera más completa», dice el Dr. John Jordan, investigador postdoctoral en fisiología molecular y celular y autor principal del nuevo estudio.
Los autores principales del estudio son Brian Kobilkael Dr. James McLaughlin, profesor de fisiología molecular y celular y catedrático de Cardiología Helen Irwin Fagan en la Facultad de Medicina de Stanford; el Dr. Jay McLaughlin, profesor de farmacodinámica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida; y el Dr. Susruta Majumdar, profesor de anestesiología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.
Un nuevo tipo de droga
El nuevo compuesto pertenece a una clase inusual de fármacos que no se dirigen directamente al sitio activo del receptor. En cambio, se unen a otras partes del receptor pero desencadenan un cambio estructural que altera el sitio activo. Estos compuestos, conocidos como moduladores sinérgicos (que significa «otros» en griego), crean nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos, pero son difíciles de identificar, dijo O’Brien.
«Los modificadores sinérgicos aún no son comunes y se están volviendo muy difíciles de detectar y trabajar con ellos», añadió.
El compuesto 368 es el primer regulador sinérgico conocido que puede ayudar a desactivar los receptores opioides.
Los investigadores seleccionaron el compuesto 368 de una biblioteca de 4.500 millones de compuestos. Utilizando técnicas avanzadas de alto rendimiento, pudieron examinar toda la biblioteca molecular en sólo dos días. Para identificar posibles moduladores sinérgicos que podrían cooperar con la naloxona, eligieron compuestos que sólo se unen a receptores que ya están saturados con naloxona.
El compuesto 368, un compuesto bastante corriente, tiene la ventaja de poder unirse estrechamente a los receptores opioides sólo en presencia de naloxona, dice O’Brien. Como fiel ayudante, no funciona con otros medicamentos ni funciona solo.
Poderes combinados
Cuando los investigadores expusieron células que contenían receptores opioides al compuesto 368, descubrieron que el compuesto por sí solo no hacía mucha diferencia. Pero cuando a las células se les administró el compuesto con naloxona, la combinación fue un poderoso elemento disuasivo contra la unión de opioides a las células.
Cuanto más compuesto 368 se agregue, mayor será la capacidad de la naloxona para bloquear los opioides, incluidos la morfina y el fentanilo.
«El compuesto en sí no se une bien sin naloxona. Creemos que la naloxona tiene que unirse primero, y luego el compuesto 368 puede intervenir y fijarlo en su lugar», dijo O’Brien.
De hecho, utilizando microscopía crioelectrónica para visualizar estructuras moleculares congeladas, los investigadores descubrieron que el compuesto 368 se acopla directamente al lado de la naloxona en los receptores opioides, formando enlaces que aseguran el fármaco en su lugar y retardan su descomposición natural en el cuerpo.
refuerzo de naloxona
A continuación, los investigadores del laboratorio de McLaughlin probaron el nuevo compuesto en ratas que recibieron morfina. Como los opioides reducen la percepción del dolor, los investigadores observaron la rapidez con la que el ratón sacaba la cola del agua caliente. Cuanto más fuerte sea el antídoto opioide, más rápido podrá el ratón sacar la cola del agua.
Cuando los ratones que tomaban morfina fueron tratados solo con el compuesto 368, nada cambió.
«El compuesto en ratones, al menos según los experimentos que hemos realizado, no hace nada por sí solo. No notamos ningún efecto no deseado. No notamos que les sucediera nada a los ratones, incluso cuando inyectamos una enorme cantidad». cantidad de compuesto 368″, dijo O’Brien.
Añadió que esto es exactamente lo que los investigadores predijeron a través de su trabajo molecular y es un buen indicador de la seguridad del compuesto.
Cuando también dieron a los ratones una pequeña dosis de naloxona (una cantidad que normalmente no tendría ningún efecto), la combinación con el compuesto 368 condujo a una mejora significativa en los efectos de la naloxona.
«Cuando empezamos a darles más y más compuesto 368 con esa dosis baja de naloxona, se desmayan muy rápidamente», dijo O’Brien.
Otros efectos de los opioides, como la depresión respiratoria (la causa habitual de muerte en las sobredosis de opioides), también se revirtieron con una pequeña dosis de naloxona potenciada con el nuevo compuesto.
Sorprendentemente, la combinación del compuesto 368 con media dosis de naloxona fue lo suficientemente fuerte como para combatir el fentanilo, que es aproximadamente 100 veces más fuerte que la morfina y es el principal culpable de las sobredosis en los Estados Unidos.
Al reducir la necesidad de naloxona, el nuevo compuesto también podría aliviar los síntomas de abstinencia que experimentan los consumidores de opioides después del tratamiento por sobredosis. Estos síntomas (que incluyen dolores corporales, temblores, náuseas y diarrea) son inmediatos y pueden resultar muy incómodos, dijo O’Brien.
Los investigadores descubrieron que una dosis baja de naloxona más el compuesto 368 podría revertir los efectos de los opioides con síntomas de abstinencia mucho más leves; en ratones, esto significó menos rechinar los dientes, saltar y tener menos diarrea.
Salvando vidas
Utilizando la experiencia del laboratorio de Majumdar en química medicinal, el equipo está trabajando para modificar el compuesto 368 para que pueda ayudar a la naloxona a contrarrestar los opioides más fuertes durante períodos más prolongados.
«Todavía estamos trabajando para mejorar las propiedades del compuesto para lograr efectos más duraderos. Pero la primera evidencia de que funciona sinérgicamente con estas dosis bajas de naloxona sugiere que estamos en el camino correcto», afirmó O’Brien.
O’Brien expresa optimismo en cuanto a que este camino conducirá a ensayos en humanos. Las sobredosis de opioides sintéticos, especialmente fentanilo, siguen aumentando y matarán a casi 74.000 estadounidenses en 2022. “Cuantas más herramientas tengamos a nuestra disposición, mejor podremos combatir la epidemia de sobredosis de fentanilo”, afirmó.
También contribuyeron al trabajo investigadores de la Universidad de Kurome, el Laboratorio Nacional del Acelerador SLAC, la Universidad de Princeton y la Universidad de Copenhague.
El estudio recibió financiación de una beca posdoctoral de la Asociación Estadounidense de Diabetes, una beca posdoctoral de la Asociación Estadounidense del Corazón, los Institutos Nacionales de Salud (subvención RO1DA057790) y Chan Zuckerberg BioHope.
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